ZDRAVÍČEK INVORMUJE ODBORNĚ O NIKOTINU

Nervové okruhy ve vztahu k závislosti: koncepce systému odměny
Koncept centra odměny v mozku vytvořili Olds a Millner v 50. letech, kdy experimentovali s elektrickou stimulací mozků zvířat. Autostimulace částí dopaminergního mezolimbického systému se jevila jako vysoce „odměňující“ – zvířata s možností autostimulace po nějaké době umírala hlady, neboť všechny ostatní podněty (včetně jídla) ignorovala. Zvýšení mimobuněčné koncentrace dopaminu v oblasti nc. accumbens při elektrickém dráždění ventrální oblasti tegmenta (ventral tegmental area – VTA) může být napodobeno mnoha fyziologickými i nefyziologickými faktory: příjmem potravy a tekutin, sexuálním chováním (téměř dvojnásobné zvýšení koncentrace u kopulujících krysích samců) a také téměř všemi běžně zneužívanými drogami (nikotin, amfetaminy, kokain, opiáty, etanol a fencyklidin).
 
Mechanizmus účinku zneužívaných drog
Cílem účinku mnoha látek zneužívaných lidmi je dopaminergní mezokortikolimbický systém, zejména pak nc. accumbens. Tento efekt je však u různých látek způsoben interakcí s různými receptory. Nikotin je agonistou na nikotinových acetylcholinových receptorech, opiáty aktivují opioidní receptory, zvláště pak subtyp m. Amfetaminy přímo stimulují uvolňování monoaminů na synapsích, kokain blokuje funkci dopaminového transportéru (re-uptake), etanol blokuje glutamátové NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptory, facilituje aktivaci GABAA receptorů (kyselina g-aminomáselná) a zdá se, že část jeho účinku je zprostředkována opioidním systémem. Fencyklidin je antagonistou NMDA receptorů.
Nikotin aktivuje také presynaptické acetylcholinové receptory na dopaminergních projekcích z VTA do nc. accumbens, čímž způsobí výlev dopaminu v tomto jádře (měřeno mikrodialýzou) a zvýšení metabolizmu tamtéž (autoradiografie 2-deoxyglukózou). Nikotinem indukované zvýšení koncentrace dopaminu nepodléhá při dlouhodobém podávání toleranci. Nikotin je pozitivním posilovačem pro mnoho zvířecích druhů i pro člověka a je považován za adiktivní (vyvolávající závislost), i když méně než kokain či heroin.
Kokain inhibuje transportéry zpětného vychytávání monoaminů – dopaminu, serotoninu a noradrenalinu. Největší korelace byla nalezena mezi posilujícím účinkem kokainu u zvířat a s drogou spojenými příjemnými pocity (high) u lidí a inhibicí dopaminového transportéru.
Amfetaminy přímo zvyšují vyplavování monoaminů z nervových zakončení.
 
Zobrazovací studie okruhů závislosti u lidí
Většina poznatků o neurálních podkladech závislosti pochází z experimentů se zvířaty, ale objevily se i studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), jednofotonovou emisní tomografii (SPECT) a funkčí magnetickou rezonanci (fMR) u lidí.
U jedinců závislých na kokainu zjistila jedna studie (PET, 18F-deoxyglukóza) po podání kokainu zvýšení metabolizmu v dorzolaterální prefrontální kůře, mediálním spánkovém laloku a mozečku. Jiná studie, sledující vliv bažení po droze (craving) vyvolaného podněty spojenými s aplikací drogy (cue-induced), zjistila pomocí fMR aktivaci předního gyrus cinguli a levé dorzolaterální prefrontální kůry. Další fMR studie použila dvojitě slepý protokol infuzí kokainu a fyziologického roztoku. Akutní zvýšení signálu po podání kokainu (euforická fáze) bylo pozorováno v těchto oblastech: nc. accumbens, bazální telencephalon, ventrální tegmentum, nc. caudatus, putamen, talamus, mediální spánkové a paralimbické oblasti, pons a části neokortexu. Aktivace nc. accumbens, laterální prefrontální oblasti a části gyrus parahippocampalis přetrvávala i po odeznění euforie a objevení se bažení (craving). V kontrolní skupině byla aktivována pouze laterální prefrontální a temporookcipitální kůra.
 
Neurofyziologické změny při dlouhodobém užívání drog
Dlouhodobé užívání drog často způsobuje fyziologické změny v opačném směru než jejich akutní účinek. Existují studie, které prokazují, že akutní podání amfetaminů, kokainu, nikotinu, morfinu a fencyklidinu může potencovat odměňující účinek elektrické stimulace. Naopak dlouhodobé podávání těchto látek se zdá snižovat aktivitu tohoto systému odměny.
Otázkou je, zda existuje spojitost mezi změnami v neuronálním substrátu (množství transportérů, receptorů, enzymů) a bažením (craving) či vznikem závislosti. Vliv podávání dané látky a změny způsobené jejím vysazením byly sledovány u kokainu. Po deseti dnech intermitentního podávání kokainu (pasivní) a jeho vysazení bylo zjištěno významné zvýšení množství dopaminových transportérů v nc. accumbens, a to kleslo až o třetinu během následujících deseti dnů. Toto snížení přetrvávalo i po dvou měsících a nebylo nalezeno v nigrostriatálním systému. Také bazální množství dopaminu v nc. accumbens (měřeno mikrodialýzou) bylo změněno.
 
Buněčné a molekulární aspekty závislosti
Účinky drog jsou zprostředkovány jejich vazbou na buněčné receptory, z nichž je mnoho spřaženo s G-proteiny, a následným ovlivněním systému druhých poslů – 3’,5’-cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), ionty vápníku a metabolity fosfatidylinositolu. Tyto látky dále aktivují množství proteinkináz, které specificky fosforylují buněčné proteiny, jako např. transkripční faktory. Dlouhodobé užívání drog vede přes výše popsané kaskády k ovlivnění genové exprese jednotlivých neuronů a tak k jejich adaptacím, jejichž důsledkem jsou senzitizace, tolerance, závislost a abstinenční syndrom. Tak například při chronickém užití opiátů dojde k upregulaci (zvýšení exprese) cAMP-dependentní proteinkinázy (PKA)
v locus coeruleus. Toto zvýšení aktivity signalizační kaskády cAMP se snaží vyrovnat opakovanou inhibici neuronů lc. coeruleus opiáty, zvyšuje frekvenci pálení (firing rate) neuronů a tak produkuje některé příznaky opiátového abstinenčního syndromu. Přesný mechanizmus upregulace není zatím znám, ale předpokládá se účast transkripčních faktorů CREB (cAMP-regulated element binding protein), Fos a Jun.
Akutní podání kokainu podněcuje vazebnou afinitu aktivátorového proteinu-1 (AP-1, dimer Fos-Jun) k DNA v nc. accumbens, která přetrvává i při chronickém užití. Jedním z následků této aktivace je upregulace genu pro prodynorfin, u kterého se předpokládá, že přes k-opioidní receptory zprostředkovává část nepříjemných symptomů kokainové abstinence.
 
Nové pohledy na neurobiologii závislosti: role serotoninu a glutamátu
Některé studie zpochybňují dosavadní pohledy na relativní význam jednotlivých neurotransmiterových systémů. Myši bez funkčního serotoninového 5HT-1B receptoru byly motivovanější ve vztahu k autoadminis- traci kokainu a vykazovaly větší citlivost k jeho (motorickým) účinkům než kontroly. Zajímavé je, že myši bez funkčního dopaminového transportéru také autoadministrují kokain. Tyto dvě studie naznačují, že serotonin by mohl hrát významnou roli v závislosti na kokainu. Kokain totiž kromě dopaminu inhibuje i re-uptake serotoninu a serotonergní neurony jsou ve spojení s mezolimbickým dopaminergním systémem.
Role glutamátu je méně jasná. Antagonista glutamátových NMDA receptorů MK-801 blokuje u krys vznik senzitizace na kokain a amfetaminy. Zobrazovací studie u lidí ukazují, že bažení (craving) aktivuje frontální kůru a amygdalu, tedy oblasti uvolňující glutamát do nc. accumbens a zároveň hrající roli v učení.
Na základě těchto poznatků proběhly pokusy ovlivnit závislost zvířat na kokainu pomocí SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), ale tyto (fluoxetin) byly účinné jen při dávkách, které byly buď toxické, nebo ovlivňovaly také potravní chování; u lidí pak selhaly úplně. Buspiron (agonista 5HT-1A) a ritanserin (antagonista 5HT-2) zvyšují příjem kokainu u zvířat, ondasetron (antagonista 5HT-3) jej neovlivňuje. Opioidní antagonisté (naloxon) a smíšení agonisté-antagonisté (buprenorfin) poněkud snižují posilující účinek kokainu. V tomto smyslu je nejúčinnější naltrindol, selektivní antagonista d-receptorů.
 
Neurobiologie kouření tabáku
Kouření tabáku je jednou z nejčastějších příčin smrti ve vyspělém světě, které se však dá předejít. Přestat je však pro velkou většinu kuřáků velmi těžké a relapsy po krátkodobé abstinenci jsou časté.
Jedním z faktorů vedoucích k relapsu je pasivní inhalace kouře, u zvířat i injekce malého množství nikotinu. Dalším rizikovým faktorem je deprese. Zdá se, že prevalence deprese mezi kuřáky je signifikantně vyšší než mezi nekuřáky (6,6 % v. 2,9 %) a depresivní kuřáci byli podstatně méně úspěšní ve snaze přestat (14 % v. 28 %). U zvířat-kuřáků byla nalezena významně snížená aktivita enzymu monoaminoxidázy (MAO), který metabolizuje (a tím inaktivuje) katecholaminy a serotonin. Toto by mohla být molekulární podstata kuřácké deprese (zde je velká otázka, co je příčinou čeho – pozn. J.T.).

Neurobiologie by mohla odpovědět na otázku, proč vlastně lidé kouří tabák. Nabízí se ovlivnění paměti – nikotin zvyšuje sílu synaptického spojení v hipokampu, cholinergní receptory tamtéž zřejmě hrají významnou roli v učení, nikotin také ovlivňuje glutamátergní systémy hipokampu a zesiluje tamní cholinergní transmisi. Je známo, že abstinující kuřáci mají zhoršené paměťové funkce. Existuje jedna studie, prokazující příznivý účinek kouření na paměť.
Zdá se, že nežádoucí účinky kouření nejsou spojeny s nikotinem, ale s ostatními složkami kouře. Proto se užívání nikotinu v jiné formě jeví jako vhodná pomocná metoda při odvykání kouření – nejlepší účinek mají nosní spray, inhalace, náplasti a nakonec žvýkačky.